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LDL-Cholesterin. Je tiefer um so besser! Neue Wege zur LDL-C-Zielwerterreichung
Wie können wir LDL tiefer senken?
Toplak H
Journal für Kardiologie - Austrian Journal
of Cardiology 2005; 12 (Supplementum B), 7-8
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Wie können wir LDL tiefer senken?
H. Toplak
Cholesterin und Fettsäuren sind wichtige Bausteine des menschlichen Körpers
Fette sind ein unabdingbarer Bestandteil unseres täglichen Nahrungskonsums und haben die wichtige Eigenschaft, Ener- gie auch dann bereitzustellen, wenn Zuckerspeicher (Glyko- gen) nicht mehr dazu in der Lage sind, also immer bei Aus- dauerbelastungen und längeren Fastenperioden. Darüber hin- aus sind Fettsäuren (meist in Form von Phospholipiden) eben- so wie Cholesterin integraler Bestandteil der Zellmembranen und damit Baustoffe unseres Körpers. Das Cholesterin hat dabei eine stabilisierende Funktion in der Zellwand. Darüber hinaus ist Cholesterin aber auch ein wichtiges Substrat für die Bildung von Hormonen und Gallensäuren. Die sogenannten Lipoproteine sind Träger von Triglyzeriden, Cholesterin und anderen Lipiden. Sie haben die wichtige Aufgabe, essentiell notwendige Fette an das Zielgewebe zu transportieren und bei Nichtgebrauch zu „konservieren“. Nimmt das Angebot an Fett im Verhältnis zur erbrachten körperlichen Aktivität zu, wird es auch in Fettspeichern gespeichert oder – im ungün- stigsten Fall – in Gefäßen abgelagert. Damit wird es zum kau- salen Faktor für Adipositas und, je nach genetischer Dispositi- on, auch für Atherosklerose.
Fettaufnahme, Transport und Fettspeicher
Nährstoffe werden aus dem Darm aufgenommen und gelan- gen über das Blut in die Leber und von dort zu den Endorganen. Das Nahrungsfett selbst kommt dabei entweder in Form von Chylomikronen und deren Abbauprodukten („remnants“) oder als FFS in die Leber, wobei besonders mittelkettige Triglyzeride unter Umgehung der Chylomi- kronen aufgenommen werden können und, zumeist an Albu- min gebunden, zu Leber oder Zielorganen gelangen. Der Wei- tertransport von der Leber erfolgt über VLDL. Im Laufe des Weitertransportes „bedienen sich“ die Zielorgane an den Triglyzeriden der VLDL, indem sie mittels Lipoproteinlipa- sen die erforderlichen Fettsäuren „herauslösen“. Auch Chole- sterin gelangt so in den Körper und wird bei Nichtgebrauch mittels der HDL-Teilchen wieder entfernt.
Alle Nährstoffe, die nicht in den weiteren Stoffwechsel gelan- gen, werden im Körper gespeichert, der Großteil davon in Form von Fett – je nach genetischer Grundlage bzw. Menge des Fettangebotes als viszerales oder Speicherfett. Dies ließ sich in Zwillingsstudien erhärten. Ungeklärt ist zwar das Ent- stehen individueller Speichermuster, jedoch ist ziemlich si- cher, daß einmal gebildete Fettdepots mit geringer metaboli- scher Aktivität oft kaum oder nur schwer mobilisierbar sind.
Viszerales Fett als Verstärker der Lipoproteinsynthese
Das viszerale Fett („Bauch“) ist im Gegensatz zum übrigen Speicherfett (z. B. subkutan) ein „schneller Speicher“, der
eine hohe metabolische Aktivität aufweist und daher für ra- sche Speicherung (steigender Insulinspiegel) und Mobilisa- tion (fallender Insulinspiegel) geeignet ist. Je mehr wir essen bzw. je mehr viszerales Fett in der nahrungsfreien Periode zur Verfügung steht, desto stärker ist der damit entstehende „Fett- fluß“ (Substratfluß). Die Summe aller gebildeten Lipopro- teinpartikel ist also von Ernährung und Fettspeichern determi- niert. In Abhängigkeit von Bewegung (Verbrauch) und geneti- scher Disposition kann eine Hyperlipidämie entstehen, die besonders im postprandialen Zustand erkennbar wird. Bei ent- sprechend guter Kapazität unseres Energiestoffwechsels und der Umwandlung in Depotfett kann eine solche allerdings durchaus ausbleiben (vor allem bei Frauen vor der Menopau- se). Die individuelle Genetik ist hier sicher sehr wichtig.
Anteil von Cholesterinsynthese und Resorption am Cholesterinpool
Der Anteil an Nahrungs-Cholesterin beträgt unter optimalen Bedingungen etwa 300 mg/ Tag (bei Diät), 900 mg/ Tag wer- den in der Leber vom Körper selbst gebildet. Ein Teil davon wird als Gallensäuren ausgeschieden und zum Teil wieder aufgenommen (enterohepatischer Kreislauf). Für die Praxis trägt damit das endogene Cholesterin zu 2/3 und das exogene zu 1/3 zum Serum LDL-C-Wert bei, was bei der Cholesterin- resorptionshemmung genutzt werden kann (Abb. 1).
Therapie der Hyperlipidämien in der Sekundärprävention
Die Therapie der Hyperlipidämien ist einem starken Wandel unterworfen. Behandelte man früher nur „Laborwerte“ (in er- ster Linie Gesamtcholesterin- und LDL-C-Werte) und war in der Zielwerterreichung sehr zögerlich, versucht man heute in der Sekundärprävention ein LDL-Cholesterin von 100 mg/dl zu unterschreiten. Über eine weitere Senkung auf ca. 70 mg/dl wird nachgedacht. Hat man dann ein LDL-C von 200 mg/dl
Abbildung 1: Cholesterin-Balance beim Menschen, Resorptionshemmung im Darm (Quelle: MSD)
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8 J KARDIOL 2005; 12 (Suppl B)
Wie können wir LDL tiefer senken?
vor sich, ist eine mindestens 50%ige LDL-C-Senkung erfor- derlich, bei einem strengeren Therapieziel eine 65%ige Sen- kung. Auch bei einem Ausgangs-LDL-C von 160 mg/ dl muß etwa eine 40 bzw. fast 60 %-Senkung erreicht werden, durch- aus kein leicht zu erreichendes Unterfangen!
Statine in der Monotherapie
Statine sind heute aufgrund der Ergebnisse von EBM-Studien der letzten Jahre für die meisten Patienten – vorausgesetzt, sie werden gut vertragen – Standardtherapie. An sich sind Statine sehr gut verträglich und verfügen über ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, die aktuelle Studienlage zeigt aber, daß die Mehrheit der Patienten in der Statin-Grunddosierung und der ersten Titrationsstufe (Verdoppelung) ihr Therapieziel nicht erreicht (Abb. 2). Eine Limitation ist in der Dosissteigerung, insbesondere in der Hochdosis, manchmal durch Muskel- und Gelenksbeschwerden gegeben, oft auch ohne laborchemi- sches Korrelat. Dem steht gegenüber, daß die Dosissteigerung auf das Doppelte im Durchschnitt nur 6 % mehr an LDL-C- Senkung ergibt, woraus die sogenannte „Rule of 6“ abgeleitet wurde: jede Dosisverdoppelung eines Statins entspricht durchschnittlich einer sechsprozentigen Wirkungssteigerung (Abb. 3 und 4).
Ezetimib
Ezetimib ist ein außerordentlich gut verträglicher, selektiver Cholesterinresorptionshemmer, der direkt an der Cholesterin- Resorption im Darm (via Niemann-Pick-Like-Protein) an- setzt. In der derzeit nur bei Statin-Unverträglichkeit angewen- deten Monotherapie erreicht man eine etwa 18%ige LDL-C- Senkung. Die Therapie wird in der Regel kombiniert mit Statin durchgeführt und erreicht auch hier durch dualen Wirk- ansatz eine gute Wirkung. Berücksichtigt man, daß die Wir-
Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten, die mit Statin in Grunddosierung oder der ersten Dosisverdoppelung nicht das Therapieziel erreichen (Quelle: MSD)
kung der Statine durch Dosisverdoppelung nur um 6 % besser ist als in der Grunddosierung, entspricht eine Kombination von Statin mit Ezetimib einer 8fachen Statindosis bei besserer Verträglichkeit.
Schlußfolgerungen und Ausblick
Der Einsatz von verschiedenen Wirkansätzen bei unterschied- lichen Angriffspunkten hat sich in der Hypertonie bereits be- währt. Geringere Dosierungen von Pharmaka sind sicherer und werden besser vertragen als Hochdosisgaben. Duale Wirkansätze wie im vorliegenden Fall werden das Konzept der Zukunft sein. Fix-Kombinationen von Statinen mit Re- sorptionshemmer(n) wären noch wünschenswerter (Complian- ce), sind jedenfalls ein gutes Konzept zur sicheren Zielwert- erreichung und werden schlußendlich die Standardtherapie bei der Mehrzahl unserer Sekundärpräventionspatienten dar- stellen.
Korrespondenzadresse:
Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Toplak Ambulanz für Diabetes und Stoffwechsel, Medizinische Universitätsklinik Graz A-8036 Graz, Auenbruggerplatz 15 E-Mail: [email protected]
Abbildung 3: Dosissteigerung von Statinen und Wirkung auf LDL-C (Quelle: MSD)
Abbildung 4: „The rule of 6“: Statindosisverdoppelung bringt (im Durchschnitt) 6 % mehr Wirkung (Quelle: MSD)
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Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do- sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan- sprüche.
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