P.b.b. 02Z031105M, Verlagsort: 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A/21 Preis: EUR 10,–
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
Kardiologie Journal für
Austrian Journal of Cardiology
Österreichische Zeitschrift für Herz-Kreislauferkrankungen
Indexed in EMBASE Offizielles Organ des
Österreichischen Herzfonds Member of the ESC-Editor‘s Club
In Kooperation mit der ACVC Offizielles
Partnerjournal der ÖKG
Homepage:
www.kup.at/kardiologie Online-Datenbank
mit Autoren- und Stichwortsuche Melatonin und das kardiovaskuläre
System
Sakotnik A, Eber B, Liebmann PM Stoschitzky K, Zweiker R
Journal für Kardiologie - Austrian
Journal of Cardiology 1999; 6 (2)
87-90
INTERACTIVE
ANTICOAGULATION BOARD
www.pfizer.at
Medieninhaber: Pfizer Corporation Austria GmbH, Wien PP-UNP-AUT-0126/08.2022
MEIN KNIFFLIGSTER FALL
Fokus Seltene Kardiomyopathien
Jetzt anhören & gleich folgen Der Podcast für Kardiolog*innen
Außergewöhnliche und spannende kardiologische Fälle aus dem klinischen Alltag erzählt und diskutiert von Expert*innen.
www.pfi.sr/J9C
Pfizermed.at
Das Serviceportal für medizinische Fachkreise87
87 J KARDIOL 1999; Vol. 6, Iss. 2
Melatonin und das kardiovaskuläre System
Andrea Sakotnik, Peter Michael Liebmann*, Kurt Stoschitzky*, Robert Zweiker*, Bernd Eber Melatonin, das physiologisch bedeutendste Hormon der Epiphyse, zog nicht zuletzt aufgrund zahlreicher populärer Bücher über seine
„wundersamen Effekte“ die Aufmerksamkeit auf sich. Synthese und Sekretion von Melatonin werden wesentlich durch den Hell/Dunkel-Zyklus beeinflußt: Trifft Licht auf die Retina, so wird die Melatoninsekretion supprimiert. Melatonin beeinflußt endogene zirkadiane Rhythmen sowie Köpertemperatur und Stimmungslage. In der vorliegenden Arbeit wird das derzeitige Wissen um Interaktionen von Melatonin und dem kardiovaskulären System kritisch beleuchtet. Zusammenfassend muß die Rolle von Melatonin im menschlichen Organismus äußerst kontroversiell betrachtet werden.
Melatonin, the main product of the pineal gland, recently induced considerable interest not only due to various popular books about its “wondrous”
effects. Synthesis and release of melatonin are highly influenced by the light/dark cycle: melatonin secretion increases during darkness and decreases during the second half of the night. Melatonin influences endogenous circadian rythms, induces sleep, modulates mood and body temperature. In this article the current knowledge about interactions between melatonin and the cardiovascular system are critically reviewed. Taken together, the role of melatonin in human physiology and pathophysiology is still highly controversial. J Kardiol 1999; 6: 87–90.
Von der II. Med. Abteilung mit Kardiologie, KH Barmherzige Schwestern, Wels; *) Medizinische Universitätsklinik Graz.
Korrespondenzadresse: Dr. med. Andrea Sakotnik, II. Interne Abteilung/Kardiologie, Allgem. öffentl. Krankenhaus d. Barmh. Schwestern, A-4600 Wels, Grieskirchner Straße 42
M
elatonin, das wohl bekannteste Hormon der Epiphyse, zog gerade in den letzten Jahren die Aufmerksamkeit auf sich. Mit ein Grund dafür dürfte neben zahlreichen Bü- chern und Publikationen über wundersame Wirkungen von Melatonin wohl sein bemerkenswerter Sekretionsrhythmus sein. So wird Melatonin vornehmlich während der Nacht durch noradrenerge Stimulation an ß1-Rezeptoren der Pinealozyten synthetisiert und ohne gespeichert zu wer- den freigesetzt [1]. Licht ist ein wesentlicher Regulator des endogenen Melatoninrhythmus: Trifft Licht auf die Retina, wird die Melatoninsekretion über eine komplexe retino- hypothalamische Bahn supprimiert [2] (Abb. 1). Der Melatoninsekretionsrhythmus ist somit in hohem Maße vom Licht/Dunkel-Zyklus abhängig und zeigt daher einen deut- lichen zirkadianen Rhythmus: So beginnt der Plasma- Melatonin-Spiegel am Beginn der Dunkelphase zu steigen, erreicht einen Spitzenwert zwischen 2 Uhr und 4 Uhr früh und fällt bis zum Morgen kontinuierlich ab [3]. Die Melatoninproduktion ist in Folge dessen hoch während der Nacht und nahezu nicht meßbar während des Tages. Weit- gehend unabhängig von Einflüssen durch Stoffwechselvor- gänge stellt Melatonin einen Marker für die Phasenlage des endogenen zirkadianen Rhythmus dar [4].Dem Epiphysenhormon wird einerseits in seiner Rolle als Neurohormon eine Bedeutung im Schlaf/Wach-Rhyth- mus [5], in der Thermoregulation [6], ein Einfluß auf die Stimmungslage bzw. die neuro-gonadale Achse [7] zuge- schrieben. Weiters dürfte Melatonin eine komplexe Rolle im neurohumoralen System spielen und regulierende Ein- flüsse auf das Immunsystem ausüben [8]. Es wird weiters als effizienter „Radikalfänger“ insbesondere des hoch to- xischen Hydroxylradikals bezeichnet, wobei seine antioxi- dative Aktivität die bekannter Antioxidantien wie Vitamin E sogar übertreffen soll [9]. Melatonin soll den „oxidativen Stress“ im Gewebe vermindern und unter anderem der Zellalterung [10] und der Entstehung von Neoplasien [11]
entgegenwirken. Weitere Studien zur Wirkung von Melato- nin auf extra- und intrazelluläre Redoxprozesse, sowie eine Evaluierung unter physiologisch und klinisch relevanten Bedingungen sollten zukünftig zu einer Differenzierung die- ser Befunde führen.
Melatonin-Einfluß auf Blutdruck und Herzfrequenz In zahlreichen Publikationen wurden verschiedenarti-
ge Interaktionen zwischen Melatonin und dem kardio- vaskulären System beschrieben. Bereits 1967 beobachte- ten Zanoboni et al. an pinealektomierten Ratten erhöhte Blutdruckwerte [12]. Als Ursache postulierten Cunnane et al. 1980 eine erhöhte vaskuläre Reaktivität gegenüber vasokonstriktiven Substanzen nach Pinealektomie [13], welche nach oraler Gabe von Melatonin rückgängig ge- macht werden konnte [14]. 1984 berichteten Kawashima et al., daß spontan-hypertensive Ratten (SHR) erniedrigte Melatoninplasmaspiegel aufweisen [15] und beschrieben kurze Zeit später blutdrucksenkende Effekte bei SHR durch parenteral verabreichtes Melatonin [16]. 1992 erweiterten Chuang et al. diese Beobachtung und beschrieben sowohl Einflüsse auf den Blutdruck als auch auf die Herzfrequenz dieser Ratten [17]. Satake et al. führten die vasorelaxierende Wirkung von Melatonin auf den Anstieg an cGMP in der Gefäßwand zurück [18]. Weekly et al. stellten Melatonin als potentiell vasorelaxierendes Agens den vasokonstriktiven Substanzen des Körpers gegenüber und postulierten die Not- wendigkeit einer Homöostase zwischen beiden Systemen zur Beibehaltung eines normalen Gefäßtonus [19]. 1997 fanden Okatani et al., Melatonin sei aufgrund seiner anti-
Abbildung 1: Licht/Dunkel Signale regulieren die Aktivität sympathischer Neurone im Bereich der Epiphyse. Die Bindung von Noradrenalin (NA) an pinealozytäre ß-Rezeptoren induziert die Stimulation des Schlüssel- enzyms der Melatoninsynthese, die N-Acetyltransferase, und somit die Sekretion von Melatonin.
Namenlos-9
88
88J KARDIOL 1999; Vol. 6, Iss. 2 oxidativen Effekte in der Lage, die vasospastische Wirkung des Hydroxylradikals auf isolierte menschliche Nabelstrang- arterien zu vermindern [20].
Neben den zahlreichen Studien in vitro bzw. am Tier- modell wurden in den vergangenen Jahren auch Ergebnis- se aus Beobachtungen am Menschen veröffentlicht. So berichteten Cagnacci et al. 1998, daß bei Frauen die orale Gabe von Melatonin zu einer Senkung sowohl des systo- lischen als auch des diastolischen Blutdrucks führt, ohne jedoch die Herzfrequenz zu beeinflussen [21].
Diese Befunde sind allerdings nicht unwidersprochen:
In zahlreichen Studien konnten keine Einflüsse auf die ge- messenen kardiovaskulären Parameter beobachtet werden.
So zeigte Melatonin im Rattenmodel von Ekholm et al. kei- nen der oben genannten kardiovaskulären Effekte [22].
Ebenso hatte die zweimonatige orale Gabe von Melatonin bei gesunden jungen Männern keinen Einfluß auf den zirkadianen Rhythmus der gemessenen kardiovaskulären Parameter wie Blutdruck oder Herzfrequenz [23].
Melatonin und KHK Brugger und Mitarbeiter publizierten 1995 erste Hin- weise dafür, daß bei Patienten mit KHK die nächtliche Melatoninproduktion geringer ist als bei Gesunden. Pati- enten mit koronarer Herzkrankheit zeigten um 2 Uhr früh einen deutlich geringeren Melatoninspiegel im Blut [24].
1997 wurden diese Daten durch Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe unter Verwendung einer verbesserten Me- thodik bestätigt: Unter standardisierten Bedingungen wur- de die nächtliche Melatoninproduktion bei Patienten mit KHK untersucht. Zu diesem Zwecke eignet sich besonders die Bestimmung des Hauptmetaboliten 6-Sulfatoxymelato- nin im 12 Stunden-Harn. Bei diesen Untersuchungen stell- te sich heraus, daß Patienten mit einer angiographisch dokumentierten KHK signifikant weniger Melatonin produ- zieren als Patienten mit blanden Koronararterien dessel- ben Alters [25]. Angesichts der Beobachtung von Pieri et al. [26] könnte nun angenommen werden, daß Melatonin aufgrund seiner antioxidativen Fähigkeit LDLs (low density lipoproteins) vor Oxidation schützt. In der Folge würde weniger atherogenes oLDL entstehen und so ein kausaler Zusammenhang zwischen einer geringen Melatoninproduk- tion und der Entstehung von atherosklerotischen Verände- rungen bestehen. Angesichts der unphysiologisch hohen Melatonin-Konzentration, die zum Schutz von LDLs not- wendig wäre, scheint uns allerdings eine Suppression der Melatoninsynthese als Folge der KHK wahrscheinlicher, wenngleich auch in diesem Fall die pathophysiologischen Mechanismen ungeklärt sind.
Eine physiologische Relevanz der beschriebenen anti- oxidativen Effekte bzw. der LDL-protektiven Wirkung von Melatonin wurde jüngst von Abuja et al. weiter in Frage gestellt: Melatonin zeigt bei physiologischer Konzentrati- on aufgrund zu geringer antioxidativer Aktivität und man- gelhafter Fähigkeit, LDL-Partikel zu penetrieren, keinen Einfluß auf die Lipidperoxidation beim Menschen [27].
Melatonin und ß-Blocker Kardiologisch relevant ist weiters die Beobachtung, daß ß-Blocker die Melatoninproduktion unterdrücken [28]. Wie kürzlich gezeigt werden konnte, geschieht dies über eine Blockade der pinealozytären ß-Rezeptoren: Werden die R- bzw. S-Enatiomere der ß-Blocker in optisch reiner Form verabreicht, so vermögen lediglich die tatsächlich ß-blok- kierenden S-Enantiomere die Melatoninproduktion signifi-
kant zu supprimieren [29]. Diese Suppression der Melato- ninsynthese wurde in zahlreichen Publikationen der ver- gangenen Jahre in kausalen Zusammenhang mit Schlafstö- rungen im Rahmen einer chronischen ß-Blocker-Therapie gebracht [30, 31].
Diskussion Selbst heute, 40 Jahre nach seiner Isolierung, wird die funktionelle Wertigkeit von Melatonin in der menschlichen Physiologie bzw. Pathophysiologie äußerst kontroversiell diskutiert. Ob und in welchem Ausmaß Melatonin nun auf physiologische bzw. pathologische Vorgänge im kardio- vaskulären System Einfluß nimmt, bleibt weiterhin fraglich:
1) Effekte auf das kardiovaskuläre System konnten vielfach nur in vitro bzw. im Tierversuch gezeigt werden, wobei widersprüchliche Meinungen über die zugrundeliegenden Mechanismen bestehen.
2) Signifikante Auswirkungen auf kardiovaskuläre Parame- ter am Menschen wurden nur nach Verabreichung von Melatonin in pharmakologischen Dosen beobachtet.
3) Kausale Zusammenhänge zwischen der Atherosklerose und einem endogenen Melatoninmangel sind bislang le- diglich Gegenstand von Spekulationen. Jedoch nicht zu- letzt aufgrund eigener Studien bei Koronarpatienten scheint Melatonin mit dem Herz-Kreislaufsystem zu interagieren, wobei die klinische Relevanz dieser Beobachtungen Ge- genstand zukünftiger Studien sein wird. Eine Melatonin- Medikation ist jedenfalls aufgrund fehlender eindeutiger Indikation und wegen noch nicht vorhandener Untersu- chungen zu Langzeiteffekten irrelevant.
Literatur:
1. Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocrinol Rev 1991; 12: 151.
2. Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, Newsome DA, Markey SP. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980; 210: 1267–
9.
3. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186–95.
4. Arendt J. Mammalian pineal rhythms. Pin Res Rev 1984; 3: 142–202.
5. Dawson D, Encel N. Melatonin and sleep in humans. J Pineal Res 1993; 15: 1–12.
6. Cagnacci A, Elliot JA, Yen SSC. Melatonin: A major regulator of circadian rhythm of core temperature in humans. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 447–52.
7. Reiter RJ. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals. Endocr Rev 1980; 1: 109–31.
8. Liebmann PM, Wölfler A, Felsner P, Hofer D, Schauenstein K.
Melatonin and the immune system. Int Arch Allergy Immunol 1997;
112: 203–11.
9. Melchiorri D, Reiter RJ, Sewerynek E, Chen LD, Nistico G. Melatonin reduces kainate-induced lipid peroxidation in homogenates of diffe- rent brain regions. FASEB-J 1995; 9: 1205–10.
10. Reiter RJ. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and of the data. Exp Gerontol 1995; 30:
192–212.
11. Reiter RJ. The role of the neurohormone melatonin as a buffer against macromolecular oxidative damage. Neurochem Int 1995; 27: 453–
60.
12. Zanoboni A, Zanoboni-Muciaccia. Experimental hypertension in pinealectomized rats. Life Sci 1967; 6: 2327–31.
13. Cunnane SC, Manku MS, Horrobin DF. The pineal and regulation of fibrosis: Pinealectomy as a model of primary biliary cirrhosis: Roles of melatonin and prostaglandines in fibrosis and regulation of T lymphocytes. Med Hypothesis 1979; 5: 403–14.
14. Holmes SW, Sugden D. The effect of melatonin on pinealectomy- induced hypertension in the rat. Br J Pharmacol 1975; 56: 360P–
361P.
15. Kawashima K, Nagakura A, Wurzburger RJ, Spector S. Melatonin in serum and the pineal of spontaneous hypertensive rats. Clin Exp Hypertens A 1984; 6: 1517–28.
16. Kawashima K, Miwa Y, Fujimoto K, Oohata H, Nishino H, Koike H.
Antihypertensive action of melatonin in the spontaneously hyper- tensive rat. Clin Exp Hypertens A 1987; 9: 1121–31.
17. Chuang JI, Chen SS, Lin MT. Melatonin decreases brain serotonin
90
90J KARDIOL 1999; Vol. 6, Iss. 2 release, arterial pressure and heart rate in rats. Pharmacology 1993;
47: 91–7.
18. Satake N, Oe H, Sawada T, Shibata S. The mode of vasorelaxing action of melatonin in rabbit aorta. Gen Pharmacol 1991; 22: 219–
21.
19. Weekly LB. Melatonin-induced relaxation of rat aorta: interaction with adrenergic agonists. J Pineal Res 1991; 11: 28–34.
20. Okatani Y, Watanabe K, Hayashi K, Wakatsuki A, Sagara Y. Melatonin suppresses vasospastic effect of hydrogen peroxide in human umbilical artery: relation to calcium influx. J Pineal Res 1997; 22:
232–7.
21. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, Maschio E, Melis GB.
Influences of melatonin administration on the circulation of women.
Am J Physiol 1998; 274: R335–8.
22. Ekholm S, Karppanen H. Lack of cardiovascular or ventilatory effects of melatonin in rats. Med Biol 1986; 64: 215–9.
23. Terzolo M, Piovesan A, Puligheddu B, Torta M, Osella G, Paccotti P, Angeli A. Effects of long-term, low dose time-specified melatonin administration on endocrine and cardiovascular variables in adult men. J Pineal Res 1990; 9: 113–24.
24. Brugger P, Marktl W, Herold M. Impaired nocturnal secretion of melatonin in coronary heart disease. Lancet 1995; 345: 1408.
25. Sakotnik A, Liebmann PM, Stoschitzky K, Lercher P, Eber B, Klein W.
Decreased melatonin production in patients with coronary artery disease. Eur Heart 1997; 18 (Suppl.): 218.
26. Pieri C, Marra M, Gaspar R, Damjanovich S. Melatonin protects LDL from oxidation but does not prevent the apolipoprotein derivatization.
Biochem Bioph Res Co 1996; 222: 256–60.
27. Abuja PM, Liebmann P, Hayn M, Schauenstein K, Esterbauer H.
Antioxidant role of melatonin in lipid peroxidation of human LDL.
FEBS Letters 1997; 413: 289–93.
28. Cowen PJ, Bevan JS, Gosden B, Elliott SA. Treatment with ß- adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration. Br J Pharmacol 1985; 19: 258–60.
29. Stoschitzky K, Sakotnik A, Eber B, Schumacher M, Lercher P, Maier R, Stoschitzky P, Klein W, Liebmann P, Lindner W. Influence of beta- blockers on melatonin production. Clin Pharmacol 1997; 52 (Suppl.):
A99.
30. Brismar K, Hylander B, Eliasson K, Rössner S, Wetterberg L. Melatonin secretion related to side effects of beta-blockers from central nervous system. Acta Med Scand 1988; 223: 525–30.
31. Rommel T, Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension. J Neural Transm Gen Sect 1994; 95: 39–48.
