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Kardiologie Journal für

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mit Autoren- und Stichwortsuche Statine - ein Update

Auer J, Berent R, Eber B

Kirchgatterer A, Maurer E, Mayr H Weber T

Journal für Kardiologie - Austrian

Journal of Cardiology 2000; 7 (1)

29-38

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HERZ-

MEDIKAMENTE

Z USAMMENFASSUNG

Zahlreiche klinische Studien konn- ten in der Vergangenheit zeigen, daß 3-Hydroxy-Methyl-Coenzym A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduk- tase-)Hemmer (Statine) zu einer signifikanten Reduktion der kardio- vaskulären Morbidität und Morta- lität in der Primär- und Sekundär- prävention führen. Darüber hinaus sind Statine heute die bei weitem potentesten cholesterinsenkenden Medikamente in der klinischen Anwendung. Subanalysen aus der LIPID-Studie konnten zeigen, daß Patienten mit instabiler Angina pectoris zumindest ebenso von einer Therapie mit Statinen profi-

tierten wie Patienten nach einem Myokardinfarkt. Kürzlich publi- zierte Studien (AVERT) oder bis- lang noch nicht publizierte Studi- en (MIRACL) werden in naher Zu- kunft mehr Information über die Therapie mit Statinen in der frühen Phase von akuten Koronarsyndro- men liefern.

E INLEITUNG

Epidemiologische Daten zeigen eine lineare Korrelation des Plasmacholesterinspiegels und der Inzidenz an koronarer Herz- krankheit [1, 2]. Statine [3] führen zu einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität und der

kardiovaskulären Morbidität bei Patienten mit oder ohne vor- bestehender koronarer Herz- krankheit [4–7]. Statine senken die Produktion von cholesterin- reichen Lipoproteinen mit niedri- ger Dichte (LDL) über eine Hem- mung der HMG-CoA-Reduktase- abhängigen hepatischen Chole- sterinsynthese [8] (Tabelle 1).

Neben einer verminderten hepa- tischen Produktion von LDL kommt es zu einer Zunahme der Expression von LDL-Rezeptoren an der Leberzelle, wodurch eine vermehrte Aufnahme von zirku- lierenden LDL-Partikeln in die Hepatozyten und eine daraus resultierende Abnahme der Plas- ma-LDL-Konzentration resultiert.

Durch die Abnahme der LDL- Konzentration wird die Entwick- lung atheromatöser Plaques ver- langsamt. Als Folge einer Redukti- on des Lipidgehalts von athero- matösen Plaques ist eine geringe- re Wahrscheinlichkeit für Plaque- ruptur und dadurch bedingte aku- te Koronarsyndrome zu erwarten.

S TATINTHERAPIE BEI

P ATIENTEN MIT UND OHNE KORONARER H ERZKRANKHEIT

Klinische Studien, die die Thera- pie mit Statinen in der Primärprä- vention (WOSCOPS [5], AFCAPS/

TexCAPS [9]) und in der Sekun- därprävention (4S [6], CARE [10], LIPID [11]) untersuchten, zeigten eindeutig, daß durch eine Reduk- tion des Plasmacholesterinspie- gels günstige Effekte hinsichtlich Morbidität und Mortalität bei Pa- tienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer korona- ren Herzkrankheit oder bei Pati- enten mit einer bereits bestehen-

J. Auer, R. Berent, T. Weber, A. Kirchgatterer, E. Maurer, H. Mayr, B. Eber

S ^TATINE – ^EIN U ^PDATE

Summary

Clinical trials have demonstrat- ed that inhibitors of 3-hydroxy- 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase (statins) significantly reduce cardio- vascular-related morbidity and mortality in patients with and without coronary artery disease.

Furthermore, statins are current- ly the most potent cholesterol- lowering drugs available. Sub- analyses of the LIPID study have shown that patients suffering

from unstable angina pectoris had at least the same benefit from statin therapy as did pa- tients after myocardial infarction.

Studies, recently published (AVERT) or not published yet (MIRACL) provide more infor- mation on the topic of therapy with statins in the early phase of acute coronary syndromes.

Key words: Statins, coronary artery disease, atherosclerosis, HMG-CoA-reductase inhibition, cholesterol lowering.

Tabelle 1:

Charakteristika von Statinen

Medikament Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin

Bioverfügbarkeit (%) 30 34 60–85 90 90

Plasmahalbwertszeit (h) 2 3 2 1,2 14

Proteinbindung (%) 95 50 98 > 99 98

Cytochrome-P-450 3A4-Substrat ja nein ja nein ja

Renale Elimination (%) 10 20 13 6 < 5

Dosierung (mg; range) 20–80 10–40 10–40 20–80 10–80 LDL-reduzierende Potenz

(bei maximaler Dosis) (%) 40 30 40 25 55

den koronaren Herzkrankheit erreicht werden können (Tabelle 2).

Der klinische Benefit einer Statin- therapie manifestiert sich jedoch zeitlich viel früher und in größe- rem Ausmaß im Vergleich zur Regression atheromatöser Pla- ques. Unter Therapie mit Statinen kann eine Änderung der Plaque- morphologie, gemessen mittels quantitativer Angiographie, nur sehr langsam und in geringem Maße erwartet werden. Die Multi-

centre Anti-Atheroma Study (MAAS) [12] zeigte, daß stati- stisch zwar signifikante, jedoch nur geringfügige Plaqueregres- sionen unter Statintherapie erst nach vier Jahren dokumentiert werden konnten, wobei nach einer Behandlungsphase von zwei Jahren keine signifikante Rückbildung atheromatöser Plaques nachzuweisen war. Ver- mutlich kann jedoch der in den großen klinischen Studien sehr

frühzeitig beobachtete Morbi- ditäts- und Mortalitätsvorteil für mit Statinen behandelte Patienten nicht ausschließlich der LDL- Cholesterinsenkung zugeschrie- ben werden. Dies vor allem des- halb nicht, weil etwa durch nicht- medikamentöse Maßnahmen der Cholesterinsenkung wie in der POSCH-Studie (Program on the Surgical Control of the Hyperlipid- aemias) erst nach neun Jahren ein klinischer Benefit einer Cholesterin-

Tabelle 2:

Klinische Studien mit Statinen

Studie 4 S CARE AFCAPS/ LIPID AVERT MIRACL

TexCAPS

Design KHK KHK Keine KHK KHK Vergleichsstudie Früh-

1 von Statinen und intervention

Angioplastie

Jahr der Publikation 1994 1996 1998 1998 –– ––

Patienten 4.444 4.159 6.605 9.014 341 2.100

Einschlußkriterien Stabile Angina AMI 3–20 Monate Keine KHK AMI oder Lumenstenose Instabile

AMI > 6 Monate instabile Angina > 50 %; CCS Angina; Non-q-

3–36 Monate Stadium 0–II wave-MI Ausschlußkriterien Instabile Angina, Diabetes Insulin- Instabile Angina Notfalls-

Notfalls- mellitus abhängiger und AMI interventionen

revaskularisation Diabetes mellitus < 2 Wochen, oder kurz

PTCA < 6 Monate zurückliegende Interventionen Basales Lipid- TC 219–309 (261) TC < 240 (209) TC 180–264 (221) TG 155–271 TC 115 (154) TC < 270

profil(mg/dl) TG < 221 LDL-C 115–174 LDL-C 130–190 (218) TG < 500 TG < 350 HDL-C TG < 445

45/47 (Frauen) TG < 400

Studiendauer 5,4 Jahre 5 Jahre 5,2 Jahre 6,1 Jahre 1,5 Jahre 16 Wochen

Medikamenten- Simvastatin Pravastatin Lovastatin Pravastatin Atorvastatin Atorvastatin

dosis (mg/Tag) 20–40 40 20–40 40 80 80

LDL-Reduktion (%) 35 32 25 25 46 ?

Primärer Totale KHK-Tod + AMI, KHK-Tod Ischämische Ischämische

Endpunkt Mortalität nichtfataler instabile Angina, Ereignisse Ereignisse AMI plötzlicher Herztod

Resultate (Risiko- Mortalität 30 % KHK-Tod/ AMI, instabile Mortalität 22 % Ischämische ? reduktion) KHK-Mortalität nichtfataler Angina, KHK-Mortalität Ereignisse

24 % AMI 24 % plötzlicher 24 % 35 %

Herztod (37 %)

Instabile Angina Tertiärer Tertiärer Sekundärer Sekundärer Sekundärer Sekundärer

Endpunkt Endpunkt Endpunkt Endpunkt Endpunkt Endpunkt

Risikoreduktion Nicht signifikant Nicht signifikant 32 % 12 % 47,5 % ?

HERZ-

MEDIKAMENTE

senkung durch chirurgische Maß- nahmen beobachtet wurde. Interes- santerweise war das Ausmaß der Plasmacholesterinsenkung durch die chirurgische Anlage eines parti- ellen Ileumbypass im Durchschnitt vergleichbar mit den in den großen Lipidsenker-Studien mit Statinen erreichten Reduktionen des Chole- sterins. Möglicherweise können die klinischen Effekte einer durch chir- urgische Maßnahmen erreichten Cholesterinsenkung (wie etwa in der POSCH-Studie) ausschließlich mit dem Ausmaß der Änderung zirkulierender Lipoproteine (ohne zusätzliche Effekte) korreliert wer- den. Die HMG-CoA-Reduktase ist neben der Cholesterinsynthese noch für eine Reihe weiterer biolo- gischer Funktionen, wie etwa der Synthese von Eiweißstoffen, die im Zellmetabolismus und in der Zell- kommunikation von Bedeutung sind, verantwortlich. Durch Beein- flussung dieser im zellulären Metabolismus und in der Zellinter- aktion involvierten Substanzen unter Statintherapie kann eine Mo- difizierung zahlreicher vaskulärer Funktionen und Effekte erwartet werden. Neben der bloßen Sen- kung des LDL-Cholesterins dürfte eine Reihe weiterer unterschiedli- cher Mechanismen mit direkten Effekten auf die Hämostase,

Atherosklerose und Entzündung für die klinischen Effekte der Statine verantwortlich sein.

W IRKUNGSMECHANISMEN VON

S TATINEN JENSEITS DER LDL- C HOLESTERINSENKUNG

Die Reduktion klinischer Ereignis- se durch Lipidsenkung wurde entsprechend der pathophysio- logischen Konzepte primär einer

selektiven Reduktion von Lipiden und Schaumzellen in vulnerablen Plaques als Konsequenz einer geänderten Balance zwischen LDL-Aufnahme und -Abgabe im Plaque zugeschrieben. Diese Ef- fekte machen atherosklerotische Plaques weniger anfällig für das Auftreten von Fissuren und redu- zieren dadurch bedingte akute vaskuläre Ereignisse. Dieser Me- chanismus trägt wahrscheinlich wesentlich zur signifikanten Re- duktion klinischer Endpunkte bei.

Für Pravastatin konnte gezeigt werden, daß der Cholesterinmeta- bolismus direkt im Makrophagen in ähnlicher Weise wie in der Leberzelle beeinflußt wird [14].

Die Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese in Makro- phagen führt zu einer Reduktion der Makrophagenaktivierung, der Schaumzellbildung und damit der Thrombogenität atheromatöser Plaques. Darüber hinaus führt eine Änderung des Lipidgehalts in den Zellen atheromatöser Läsio- nen zu einer Verminderung der Rupturanfälligkeit von Plaques.

Statine haben zusätzlich einen modulierenden Einfluß auf Im- munfunktionen [15–17]. Weiters wurde unter Statinen eine Hem- mung der PDGF-(Platelet Derived Growth Factor-)induzierten DNA- Synthese beschrieben. Diese trägt unter anderem zur Migration und Proliferation von Makrophagen [18], Plättchen, glatten Muskel- zellen und Fibroblasten in Blutge- fäßen und in atherosklerotischen Läsionen bei [19]. Unter medika- mentöser cholesterinsenkender Therapie mit Statinen ist eine Ver- besserung der endothelialen Dysfunktion und der Gefäßreagi- bilität bei hypercholesterin- ämischen Patienten zu erwarten [20, 21]. Die mit Hyperchole- sterinämie in Zusammenhang

stehende endotheliale Dysfunktion dürfte auf Interaktionen mit dem Stickoxid-(NO-)L-Arginin- Metabolismus zurückzuführen sein. Eine günstige Beeinflussung dieser metabolischen Änderungen ist unter einer medikamentösen Cholesterinsenkung mit Statinen zu erwarten. Im Rahmen von myokardszintigraphischen Unter- suchungen mit Thalium²⁰¹-SPECT konnte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter Kurzzeit- therapie mit Statinen eine Verbes- serung der myokardialen Perfusion demonstriert werden [22]. Sehr frühzeitig im Verlauf einer chole- sterinsenkenden Behandlung mit Statinen wird die Gefäßreagibilität, gemessen an der Blutdruckantwort auf Belastung mit Angiotensin II, Noradrenalin, Cold Pressure-Test oder isometrische Übungen, gün- stig beeinflußt. Dadurch können eine geringere hämodynamische Belastung von atheromatösen Plaques und eine damit verbunde- ne geringere Wahrscheinlichkeit einer akuten Plaqueruptur und Thrombose erwartet werden [23].

Bei Patienten mit familiärer Hyper- cholesterinämie (Typ IIa) konnte unter Statintherapie eine signifi- kante Reduktion der Serumfibrino- genspiegel und der adenosin- induzierten Plättchenaggregation gezeigt werden [24]. Neben einer Beeinflussung der Thrombozyten- funktion konnten unter hyperchol- esterinämischen Bedingungen auch Änderungen der humoralen Thrombogenität und des Fibrino- lysesystems nachgewiesen wer- den. Statine reduzieren erhöhte Plasmaspiegel des Thrombin-Anti- thrombin-III-Komplexes, des Fibrinopeptids A, des Thrombo- modulins und des Plasminogen- aktivator-Inhibitors-I (PAI-1) bei Patienten mit Hypercholesterin-

ämie. Diese Effekte zeigen eine mögliche partielle antithrombo- tische Wirksamkeit von Statinen [25, 26].

S TATINE IN DER A KUT - UND

L ANGZEITBEHANDLUNG VON INSTABILER A NGINA PECTORIS

Die LIPID-Studie war die erste groß angelegte Multicenter-Studie, die Patienten mit instabiler Angina pectoris als qualifizierendes Ereig- nis für die Aufnahme in die Studie inkludierte. Bei 36 % der gesamten Studienpopulation trat zumindest eine Episode mit instabiler Angina pectoris im Zeitraum von drei bis 36 Monaten vor Beginn der Thera- pie mit der Studienmedikation auf.

Eine Analyse dieser Subgruppe zeigte eine 26%ige Reduktion der kardiovaskulären Mortalität.

In der MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggres- sive Cholesterol Lowering) Study [27] wird aggressive Cholesterin- senkung mit Atorvastatin bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-Wave- Infarkt mit einer Standardbehand- lung im Hinblick auf eine Reduk- tion rezividierender Ischämie- episoden untersucht. 2.100 Patien- ten sollen in einem Zeitrahmen von ein bis vier Tagen nach Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder Non-Q- Wave-Infarkts ohne frühzeitiges interventionelles Vorgehen in die Studie aufgenommen werden.

Ausschlußkriterien stellen ein Gesamtcholesterin von über 270 mg/dl, eine bereits vorbeste- hende Statintherapie zu Studien- beginn oder ein Zustand nach aortokoronarer Bypassoperation,

perkutaner Koronarintervention, Q-wave-Infarkt innerhalb der letz- ten vier Wochen, klinisch bedeut- same kardiale Arrythmien oder fortgeschrittenere Stadien einer Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) dar. Die Nachuntersuchungs- periode wird 16 Wochen umfas- sen, die Endpunkte werden rezi- vidierende ischämische Ereignisse, Tod, nichtfatale Myokardinfarkte, Wiederbelebung nach Herzstill- stand und Verschlechterung einer Angina pectoris mit objektivem Nachweis von Myokardischämie und Notwendigkeit zur Kranken- hausaufnahme darstellen. Falls diese Studie günstige klinische Effekte zeigt, so müßten dafür ne- ben der Senkung des LDL-Chole- sterins andere, zusätzliche Wirk- mechanismen, wie direkte Effekte auf Thrombose, Atherosklerose und Entzündung, verantwortlich gemacht werden.

L IPIDSENKUNG MIT S TATINEN UND K ORONARINTERVENTIONEN BEI P ATIENTEN MIT STABILER KORONARER H ERZKRANKHEIT

Koronarrevaskularisationen mit- tels perkutaner Techniken zur Behandlung von Patienten mit stabiler Angina pectoris und Bela- stungskoronarinsuffizienz finden heute im klinischen Alltag breite Anwendung. Im Rahmen klini- scher Studien, die koronare Inter- ventionen und konservativ-medi- kamentöse Therapiestrategien ver- glichen haben, konnte eine Ver- besserung der Lebensqualität und der Belastungstoleranz nach Revaskularisation gezeigt werden [28–30]. Keine konsistenten Ergeb- nisse zeigten Vergleichsunter- suchungen zwischen konservativ-

medikamentöser Therapie und interventionellen Techniken in Zusammenhang mit dem Auftreten ischämischer Ereignisse und der Notwendigkeit von Folgerevasku- larisationen [31, 32]. Unter Statin- therapie konnte, wie bereits er- wähnt, eine signifikante Reduktion der Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen, der Gesamtmortalität und der Notwendigkeit für Folge- revaskularisationen im Rahmen großer klinischer Studien gezeigt werden [4–7, 9–11]. Bei Patienten mit überwiegend Ein- und Zweige- fäßerkrankungen und relativ nor- maler systolischer linksventri- kulärer Pumpfunktion und ohne Hinweise auf schwere Symptome einer Angina pectoris [33] ist hin- sichtlich der Reduktion der Inzidenz ischämischer Ereignisse eine aggressive lipidsenkende Therapie mit Statinen [34] etwa gleich effektiv wie die Angioplastie [35, 36]. Unter einer aggressiven lipidsenkenden Strategie konnte eine wesentlich deutlichere Re- duktion der mittleren Serum-LDL- Cholesterinspiegel im Vergleich mit Patienten, die zur Angioplastie randomisiert wurden, erreicht wer- den. In der Angioplastie-Gruppe war eine medikamentöse Standardtherapie erlaubt, die auch (in 71 % der gesamten Stu- diengruppe) lipidsenkende Phar- maka (LDL-Reduktion 46% vs.

18 %) beinhaltete. Innerhalb der Nachbeobachtungsperiode von 18 Monaten war die Inzidenz ischämischer Ereignisse, die defi- niert war als Tod aus kardialer Ursache, Wiederbelebung nach Herz-Kreislauf-Stillstand, nicht- fatalem Myokardinfarkt, zerebra- lem Insult, Bypassoperation, PTCA, Verschlechterung der Angina pectoris mit objektivem Ischämie- nachweis, die zur Hospitalisie- rung führt, in der Atorvastatin-

HERZ-

MEDIKAMENTE

Gruppe um 36 % niedriger

(13,4 % vs. 20,9 %; p = 0,048) im Vergleich zur Angioplastie-Grup- pe. Diese Reduktion der ischämi- schen Ereignisse war durch eine geringere Anzahl von Folgere- vaskularisationen, Bypassopera- tionen und Krankenhausaufnah- men wegen Verschlechterung der Angina pectoris in der Behand- lungsgruppe mit aggressiver Lipidsenkung bedingt. Im Ver- gleich zu den Patienten, die mit Angioplastie behandelt wurden, verstrich bei Patienten, die eine Hochdosis-Statintherapie erhiel- ten, eine signifikant längere Zeit bis zum Auftreten eines ersten ischämischen Ereignisses. Nach- dem es sich bei dieser Studie um eine vom Design her offene Stu- die handelte, kann nicht ausge- schlossen werden, daß jene Pati- enten mit schwereren Formen der Angina pectoris eher einer inter- ventionellen Therapie zugeführt wurden, und somit ist eine Ver- zerrung des Studienergebnisses möglich. Die Verwendung einer aggressiven lipidsenkenden The- rapie erscheint jedoch vom Sicherheitsaspekt her akzeptabel und dürfte ähnlich effektiv im Hinblick auf eine Reduktion der Inzidenz ischämischer Ereignisse sein wie eine Koronarinterven- tion. Aufgrund der heute vorlie- genden Daten aus kontrollierten

klinischen Studien mit einer nur geringen Patientenanzahl und einem kurzen Nachbeobach- tungsintervall sind für die definiti- ve Empfehlung dieses Therapie- regimes zweifellos weitere, größere und länger dauernde klinische Studien notwendig.

W ELCHES A USMASS AN

C HOLESTERINSENKUNG IST ERFORDERLICH ?

Die drei großen klinischen Studien der Sekundärprävention [6, 10, 11] zeigten etwa 1 % Reduktion der klinischen Ereignisse für jedes Prozent an Verringerung des LDL- Cholesterins (Tabelle 3). Derzeit wird die Frage, welches Ausmaß an Cholesterinsenkung anzustre- ben ist, kontrovers diskutiert [37].

Bei Patienten ohne koronarer Herzkrankheit und bei Patienten mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit bestehen enge Kor- relationen zwischen Serum- cholesterin-Konzentration und koronarer Mortalität [38]. Die Be- obachtungen aus den Placebo- Gruppen einiger großer klinischer Studien [39–41] und Beobach- tungsstudien [42] bestätigten die- sen Zusammenhang zwischen Serumcholesterin und Mortalität

bei symptomatischen und asymp- tomatischen Menschen (Abb. 1).

Die Kurve dieser Beziehung ver- läuft hingegen in den großen Sekundärpräventionsstudien mit Statinen [6, 10, 11] wesentlich flacher. Die Kurve, die die Patien- ten in den Placebo-Gruppen eini- ger großer klinischer Studien und Beobachtungsstudien beschreibt, stellt das Zusammenspiel multi- pler koronarer Risikofaktoren, von denen der Serumlipidspiegel nur einer ist, dar. Die alleinige Modi- fikation eines dieser Risikofakto- ren, wie etwa nur des Serum- cholesterins, würde dazu führen, daß die übrigen Risikofaktoren in ihrer Interaktion bestehen blieben und insgesamt gesehen keine Än- derung der Mortalitätskurven re- sultieren würde [38]. Das könnte erklären, warum die Behand- lungsgruppen in den großen klini- schen Studien mit Statinen in der Sekundärprävention eine flachere

Abbildung 1:

Beziehung zwischen Se- rum-Cholesterin-Spiegel und Mortali- tätsrate an koronarer Herzkrankheit.

Daten aus der Lipid Research Clinics Program Prevalence Study [49] und von den drei großen Sekundärprä- ventionsstudien mit Statinen (▲) [6, 10, 11].

KHK = koronare Herzkrankheit Tabelle 3:

Beziehung zwischen LDL-Cholesterin-Reduktion und Gesamt- und

kardiovaskulärer Mortalität in randomisierten klinischen Studien mit Statinen

Studie Substanz Dosis (mg/d) LDL-C- KV- Gesamt-

Senkung Mortalität mortalität

4S Simvastatin 20–40 35 % 42 % 30 %

LIPID Pravastatin 40 18 % 22 % 24 %

CARE Pravastatin 40 28 % 20 % ––

WOSCOPS Pravastatin 40 26 % 33 % 22 %

AF/TexCAPS Lovastatin 40 25 % Akute Ereignisse 37 %

KV-Mortalität = Mortalität im Rahmen jeglicher kardiovaskulärer Ursache

Kurve zeigen. Die gegenwärtige Debatte über unterschiedliche cholesterinsenkende Therapie- strategien konzentriert sich in erster Linie auf das Ausmaß des Ansprechens auf die lipidsenken- de Behandlung und somit auf die Intensität der Cholesterinsenkung.

Es ist nicht möglich – um im Be- reich der „Evidence based medicine“ zu bleiben und sich auf klinische Daten zu berufen –, Behandlungseffekte auf therapeu- tisch erreichte Cholesterinwerte unter 170 mg/dl zu extrapolieren.

Sogar ein Gesamtcholesterin- spiegel von 160 mg/dl, ein Wert, der in keiner der Lipidsenker- studien bislang erreicht wurde, würde noch ein etwa sechsfach erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gemessen an einer Vergleichs- population bedeuten [38]. Die gegenwärtige Diskussion im Hin- blick auf die Behandlung des Ge- samt- oder LDL-Cholesterins könnte sich insgesamt auf eine Dimension reduzieren, deren Ge- genstand die Beziehung zwischen Lipidspiegel und Mortalitätsraten innerhalb der statistischen Ver- trauensbereiche darstellt [43].

Zusätzlich zum vorherrschenden Thema der Statin-Diskussion soll- ten andere Maßnahmen der Sekundärprävention und „Lifestyle- Modifikation“ und deren Effekte auf die Prognose von Patienten mit koronarer Atherosklerose mehr Beachtung finden [44].

D IE K OSTENEFFEKTIVITÄT EINER S TATINTHERAPIE BEI

P ATIENTEN MIT UND OHNE KORONARE H ERZKRANKHEIT

Bevor die Anwendung cholesterin- senkender Pharmaka breit emp-

fohlen werden kann, ist es wesent- lich, deren Kosteneffektivität zu beweisen. Dies ist insbesondere deshalb von großer Bedeutung, weil Maßnahmen einer pharmako- logischen Cholesterinsenkung gro- ße Bevölkerungsgruppen betreffen könnten und deshalb mit hohen Kosten behaftet sind. Untersuchun- gen, die die Kosten der Pharmako- therapie und direkte und indirekte, mit Morbidität aus koronarer Ursa- che assoziierte Kosten berücksich- tigen, zeigten klar, daß eine Statin- therapie bei Männern und Frauen in einer breiten Altersgruppe (35–

70 Jahre) und in einem weiten Bereich des Ausgangs-Cholesterin- spiegels (über 213 mg/dl) kosten- effektiv ist. Wenn direkte und indi- rekte Kosten pro gewonnenem Lebensjahr analysiert werden, führt die Behandlung mit Statinen zu einer Netto-Kostenersparnis bei jungen Männern und Frauen um das 35. Lebensjahr. Bei älteren Pati- enten errechneten sich die direkten und indirekten Kosten pro gewon- nenem Lebensjahr zwischen 1.125 und 12.469 Euro [45–47]. In der Primärprävention des Myokardin- farkts beträgt, je nach Risikokon- stellation, die Anzahl der zu be- handelnden Patienten, um einen

nicht fatalen Infarkt pro Jahr zu verhindern, zwischen 263

(WOSCOPS [5]) und 311 (AFCAPS/

TEXCAPS [9]). Die Kosten zur Ver- hinderung eines nichtfatalen Myo- kardinfarkts pro Jahr betragen zwi- schen 200.690 und 237.318 Euro.

Das Ausmaß des Schutzes vor einem nichtfatalen Myokardin- farkt ist bei gesunden Männern vergleichbar zwischen einer Statintherapie und einer Behand- lung mit Thrombozytenaggrega- tionshemmern wie Aspirin [48]

(Tabelle 4). Dies konnte bei Män- nern mit hohem Risiko für Myo- kardinfarkt (Thrombosis Preven- tion Study [49]) ebenso wie für Männer mit niedrigem Risiko (Physician‘s Health Study [50]) gezeigt werden. Die Risikoreduk- tion für Myokardinfarkte betrug in den beiden Statinstudien, der AFCAPS/TexCAPS Studie [9] und der WOSCOP-Studie [5], 37 % bzw. 31 %. Demgegenüber be- trug die Risikoreduktion für Myokardinfarkte in den Acetyl- salicylsäure-Studien wie in der Physician’s Health-Studie [50]

41 % und in der Thrombosis Prevention-Studie [49] 32 %. In der Primärprävention des Myo- Tabelle 4:

Prognostizierte verhinderte Ereignisse pro 1000 Patienten, die über etwa fünf Jahre mit Statinen in randomisierten Studien behandelt wurden

Ereignis 4S LIPID CARE WOSCOPS AF/TexCAPS

5,4 Jahre 6,1 Jahre 5,0 Jahre 4,9 Jahre 5,2 Jahre

Tod 338 31 8 9 1

KHK-Tod 35 19 11 6 2

KV-Tod 32 23 – 7 3

„Großes“

koronares Ereignis 90 36 30 24 16

AMI 67 29 24 20 12

Insult/TIA 16 8 12 0 –

CABG/PTCA 59 27 47 8 16

TIA = transiente ischämische Attacke; CABG = Coronary Artery Bypass Graft; PTCA

= Perkutane Transluminale Koronare Angioplastie; KHK-Tod = Tod im Rahmen der koronaren Herzkrankheit; KV-Tod = Tod im Rahmen jeglicher kardiovaskulärer Ur- sache; AMI = totaler (fataler oder nichtfataler Myokardinfarkt

kardinfarkts mit Acetylsalicylsäure beträgt somit die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um einen nichtfatalen Infarkt pro Jahr zu verhindern, zwischen 347 (Thrombosis Prevention-Studie [49]) und 643 (Physician‘s Health Studie [50]). In diesem Falle be- tragen die Kosten, um ein nicht- fatales Infarktereignis zu verhin- dern, zwischen 15.887 Euro (Thrombosis Prevention-Studie [49]) und 29.440 (Physician‘s Health-Studie [50]) Euro. Obwohl Acetylsalicylsäure und Statine ähnlich potent in ihrer Fähigkeit zur Prävention von Myokardin- farkten sind, so unterscheiden sie sich wesentlich in ihrer Wirkungs- weise. Zusätzlich ist Acetylsali- cylsäure jedenfalls bedeutend billiger als Statine und aus diesem Grund kosteneffektiver in der Primärprävention akuter koro- narer Ereignisse. Im Gegensatz zu einer Statintherapie könnten sich die meisten Länder, auch viele mit niedrigem Pro-Kopf-Einkom- men, eine Acetylsalicylsäure-Me- dikation in der Primärprävention akuter koronarer Ereignisse lei- sten. Zusätzlich zur Änderung des Lebensstils [51], wie die Beendi- gung eines Nikotinabusus, diäteti-

sche Maßnahmen, Erhöhung der körperlichen Aktivität und antihypertensive Therapie, ist Acetylsalicylsäure aufgrund seiner Kostengünstigkeit und seiner the- rapeutischen Effektivität für die Primärprävention von Patienten mit hohem Risiko für einen ersten Myokardinfarkt gut geeignet [52].

E MPFEHLUNGEN FÜR EINE LIPIDSENKENDE T HERAPIE MIT S TATINEN BEI P ATIENTEN MIT UND OHNE KORONARE

H ERZKRANKHEIT

Die wesentlichen europäischen Fachgesellschaften [53] haben klare Empfehlungen für die Be- handlung erhöhter Cholesterin- spiegel formuliert [54–56]. Diese Empfehlungen basieren auf epide- miologischen Beobachtungen, die eine lineare Beziehung zwischen Serumcholesterinspiegel und koronarem Risiko zeigten. Die Richtlinien sind unterschiedlich je nach Fehlen (Primärprävention) oder Vorhandensein (Sekundär- prävention) einer präexistieren-

den koronaren Herzkrankheit [38] (Tabelle 5). Eine rezente Metaanalyse aus 38 Primär- und Sekundärpräventionsstudien zeig- te, daß eine 10%ige Reduktion des Serumcholesterins zu einer 15%igen Abnahme der Mortalität an koro- narer Herzkrankheit und zu einer 11%igen Reduktion der Gesamt- mortalität führt [57]. Eine Zunah- me der nichtkoronaren Mortalität wurde nicht beobachtet.

Ein Serum-LDL-Cholesterinspiegel über 160 mg/dl wird prinzipiell als hohes Risiko eingestuft, 130–150 als mittleres Risiko, und ein Spie- gel unter 130 mg/dl ist anzustre- ben. Therapeutische Entscheidun- gen basieren auf dem Vorhanden- sein oder Fehlen zusätzlicher Hauptrisikofaktoren für koronare Herzkrankheit, wie Alter, Ge- schlecht, Familienanamnese einer frühzeitig aufgetretenen koronaren Herzkrankheit, Raucherstatus, Blut- hochdruck, Diabetes mellitus und niedriges HDL-Cholesterin.

In der Primärprävention ist auf- grund der Ergebnisse der

WOSCOPS-Studie eine Statinthe- rapie nach adäquaten diätetischen Maßnahmen in Erwägung zu zie- hen, wenn der LDL-Cholesterin- spiegel über 190 mg/dl (ohne weitere Risikofaktoren) und über 160 mg/dl bei Patienten mit zwei oder mehreren koronaren Risiko- faktoren persistiert. Das Ziel des Serum-LDL-Cholesterins sollte unter 160 mg/dl bei Patienten mit weniger als zwei Risikofaktoren und unter 130 mg/dl bei Patien- ten mit zwei oder mehreren Risi- kofaktoren für eine koronare Herzkrankheit angesetzt werden.

Männer und Frauen mit koronarer Herzkrankheit haben ein 20fach höheres Risiko für das Erleiden Tabelle 5:

LDL-Cholesterin und Management von KHK- und Nicht-KHK-Patienten

Serum-LDL-Cholesterinspiegel

< 100 mg/dl (< 115 mg/dl)** Ziel in der Sekundärprävention

< 130 mg/dl Ideal wenn keine klinische KHK

130–160 mg/dl Borderline; Risikofaktoren- und „Lifestyle“-Manage- ment; dann Medikamente, wenn KHK besteht

> 160 mg/dl Hohes Risiko; Medikamente, wenn mehr als 2 Risikofaktoren*

> 190 mg/dl Sehr hohes Risiko; Medikamente, auch wenn weniger als 2 Risikofaktoren*

* Risikofaktoren für KHK definiert von NCEP [45, 46] als Familienanamnese von KHK, Rauchen, Hypertonie, Diabetes mellitus, männliches Geschlecht > 45, Frauen > 55 ohne Östrogenersatztherapie und HDL-Cholesterin < 35 mg/dl

** The Second Joint Task Force of the Joint European and other Societies on Coronary Prevention [53]

HERZ-

MEDIKAMENTE

eines Myokardinfarkts als Patien- ten ohne koronare Herzkrankheit [38]. Aus diesem Grund sind die Empfehlungen in der Sekundär- prävention viel aggressiver. Das Risiko für einen fatalen oder nicht- fatalen Myokardinfarkt ist bei Pa- tienten, die mit lipidsenkenden Medikamenten behandelt wer- den, signifikant reduziert, insbe- sondere bei Patienten mit einer guten systolischen linksventriku- lären Pumpfunktion (EF = Ejection Fraction > 50 %) [13, 58].

Patienten mit koronarer Herzkrank- heit profitieren von einem aggres- siveren Lipidmanagement. Ein Serum-LDL-Cholesterinspiegel von 90 bis 100 mg/dl ist optimal. Diä- tetische Maßnahmen sollten bei jedem Patienten mit einem Chole- sterinspiegel über 100 mg/dl zur Anwendung kommen. Eine medi- kamentöse Therapie ist bei diesem Patientenkollektiv einzuleiten, wenn der LDL-Cholesterinspiegel trotz Diät über 130 mg/dl bleibt.

Eine Reihe rezenter klinischer Studien konnte unter einer chole- sterinsenkenden Therapie mit Statinen keine Erhöhung der Inzidenz nichtkardiovaskulärer Todesfälle durch Unfälle, Selbst- mord oder Gewaltverbrechen zeigen [59, 60].

S CHLUSSFOLGERUNG

Primär wurde dem Ausmaß der Reduktion der Plasma-LDL-Kon- zentration im Rahmen der medi- kamentösen Cholesterinsenkung mit Statinen die größte Bedeutung zugemessen und die bekannten günstigen Effekte einer Statinthe- rapie direkt und exklusiv diesem Effekt zugeschrieben. Aufgrund

der heute bekannten Datenlage ist mit einer hohen Wahrschein- lichkeit anzunehmen, daß nicht alle (insbesondere die früh im Behandlungsverlauf auftretenden) günstigen Effekte einer Statinthe- rapie, ausschließlich der LDL-ab- hängigen Reduktion des Plaque- volumens und der Regression der koronaren Atherosklerose zuge- schrieben werden können. Es be- stehen zunehmend Hinweise da- für, daß Statine zusätzliche Effekte auf Immunfunktionen, Makro- phagen, Zellmetabolismus und -proliferation, Endothelfunktion, Vasoreaktivität, Plättchenfunktion und humorale Thrombogenität zusätzlich zu den bekannten Ein- flüssen auf die Plasma-LDL-Cho- lesterin-Konzentration haben. Die Interaktionen mit unterschiedli- chen pathophysiologischen De- terminanten des akuten Koronar- syndroms könnten für die früh im Behandlungsverlauf auftretenden günstigen klinischen Effekte ver- antwortlich sein. Statine verbes- sern die hämorheologischen Cha- rakteristika, modifizieren die Hämostase, die Endothelfunktion und Vasomotorik in der Früh- phase der Therapie. Änderungen in der Plaquemorphologie, im Lipidgehalt der Plaques und in der Plaque-Thrombogenität und dadurch bedingte klinische Effek- te sind erst unter einer längerfristi- gen Behandlung zu erwarten.

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Korrespondenzadresse:

Dr. med. Johann Auer, II. Interne Abteilung mit Kardiologie und

Internistische Intensivmedizin A-4600 Wels,

Grieskirchnerstraße 42

E-mail: [email protected]

Nachdruck mit Genehmigung aus:

JOURNAL OF CLINICAL AND BASIC CARDIOLOGY 1999; 2:

203–8.

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