Journal für

Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF, DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE

Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz

Journal für

Reproduktionsmedizin

und Endokrinologie

– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –

Andrologie ^• Embryologie & Biologie ^• Endokrinologie ^• Ethik & Recht ^• Genetik Gynäkologie ^• Kontrazeption ^• Psychosomatik ^• Reproduktionsmedizin ^• Urologie

Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus

www.kup.at/repromedizin Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Menopausale Hormontherapie: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65? // MHT: How and how long in healthy women above 65?

Wiegratz I

J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2022; 19 (1), 27-32

BACK TO THE FUTURE

10. DVR-KONGRESS

20.09.-22.09.2023

World Conference Center BONN

Prof. Dr. med. Jean-Pierre Allam PD Dr. rer. nat. Verena Nordhoff Prof. Dr. med. Nicole Sänger

SAVE THE DATE

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J Reproduktionsmed Endokrinol 2022; 19 (1)

Menopausale Hormontherapie:

Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65? ^*

I. Wiegratz

„ Einleitung

Nach aktuellen Zahlen der statistischen Bundesämter liegt die Lebenserwartung 65-jähriger Frauen in Deutschland, Ös- terreich und in der Schweiz bei über 85 Jahren das heißt, sie verbringen im Durchschnitt mehr als ein Drittel ihrer Lebenszeit in der Postmenopause und damit in einem Zustand des chronischen Estrogenmangels [1–3]. Bei bis zu 80 % der Frauen treten in den Wechseljahren und in der Zeit danach vegetative Symp- tome auf, die teilweise mit einem erhebli- chen Leidensdruck und einer Einschrän- kung der Lebensqualität verbunden sind [4–7]. Darüber hinaus fördert der Estro- genmangel die Entwicklung von Athero- sklerose, Osteoporose, Diabetes mellitus Typ 2 und anderen Erkrankungen.

Vasomotorische Beschwerden gelten als Leitsymptom des Klimakteriums und treten erheblich länger auf, als von vie- len Frauen vermutet. So liegt die durch- schnittliche Dauer der Hitzewallungen bei etwa sieben Jahren, wie eine Unter-

suchung aus den USA zeigte. Bei Frauen, die bereits vor der Menopause von vaso- motorischen Symptomen betroffen wa- ren, persistierten die Beschwerden sogar über bis zu zwölf Jahre [6].

Nach der S3-Leitlinie zur Menopausalen Hormontherapie (MHT) soll den Frau- en mit vasomotorischen Beschwerden eine MHT angeboten werden, wobei für Patientinnen nach Hysterektomie eine Estrogenmono- und für alle anderen Frauen eine kombinierte Hormonthe- rapie empfohlen wird [8]. Die geringen Verschreibungszahlen für MHT-Präpa- rate deuten jedoch darauf hin, dass viele betroffene Frauen keine adäquate Be- handlung erhalten. In den späten 1990er- Jahren erhielten noch knapp 40 % der Frauen eine MHT, jedoch reduzierte sich dieser Anteil nach der ersten Publikation der „Women‘s Health Initiative“ (WHI) (2002) auf etwa 10 % [9, 10].

Die Anwendung einer MHT ist neben der wirksamen Suppression vegetativer Symptome mit vielen weiteren güns-

tigen Zusatzeffekten verbunden, von denen postmenopausale Frauen auch langfristig bis ins hohe Alter profitieren können. Wichtig ist dabei, diese protek- tiven Wirkungen gegen mögliche Neben- wirkungen beziehungsweise Risiken der MHT individuell abzuwägen, um für die Patientin einen langfristigen Benefit zu erreichen. Für eine allgemeine apodikti- sche Begrenzung der MHT gibt es keine wissenschaftliche Grundlage.

Im Folgenden werden die günstigen Effekte der MHT auf verschiedene Organsysteme, die insbesondere für die langfristige Gesundheit älterer Frauen von Bedeutung sind (kardiovaskuläres System, Knochen, Kohlenhydratstoff- wechsel, Kognition), den wichtigsten potenziellen Risiken (venöse Throm- boembolie, Schlaganfall, Brustkrebs) gegenübergestellt. Dem Entschluss zur Fortsetzung einer MHT bis ins höhe- re Alter muss immer eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und eine Ent- scheidungsfindung gemeinsam mit der Patientin vorausgehen.

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 457–64. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern.

Aus dem Kinderwunsch & Hormonzentrum Frankfurt – Am Palmengarten, Frankfurt, Deutschland

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Inka Wiegratz, Kinderwunsch & Hormonzentrum Frankfurt – Am Palmengarten, D-60487 Frankfurt, Gräfstraße 97; E-Mail: [email protected]

In Europa verbringen die Frauen mehr als ein Drittel ihrer Lebenszeit in der Postmenopause, die mit einem chronischen Estrogenmangel verbunden ist. In den Wechseljahren und danach treten bei bis zu 80 % der Frauen psychovegetative Symptome auf, die teilweise zwölf Jahre und länger andauern können. Die adäquate Therapie besteht in einer Menopausalen Hormontherapie (MHT) mit Sexualsteroiden, wobei aktuelle Daten zeigen, dass ein großer Teil der Betroffenen keine ge- eignete Behandlung erfährt. Neben dem Leidensdruck und der Einschränkung der Lebensqualität ist die Postmenopause auch mit weiteren langfristigen Risiken wie kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Demenz, Diabetes mellitus und anderen ungünstigen Veränderungen verbunden. Viele Studien weisen darauf hin, dass eine MHT, sofern sie in dem günstigen Zeitfenster bis maximal zehn Jahre nach der Menopause begonnen wird, viele dieser Erkrankungen verhindern beziehungswei- se günstig beeinflussen kann und die Gesamtmortalität senkt. Deshalb vermuten einige Autoren einen primären präventiven Effekt der MHT. Allerdings ist noch nicht ausreichend geklärt, wie lange eine MHT durchgeführt werden sollte, um einen langfristigen Benefit auch für Frauen über 65 Jahre zu erzielen. Dementsprechend sollte die Therapiedauer immer individuell nach Abwägung des möglichen Nutzens und der potenziellen Risiken gemeinsam mit der Patientin festgelegt werden.

Gerade bei älteren Frauen scheint die transdermale Estrogenbehandlung besonders vorteilhaft zu sein, da diese Methode mit geringeren vaskulären Risiken ver- bunden ist. Eine apodiktische Begrenzung der Dauer der MHT ist nicht sinnvoll.

MHT: How and how long in healthy women above 65? Abstract: In Europe, women spend more than one third of their lifetime in the postmenopause which is characterized by chronic estrogen deficiency. About 80 % of them suffer from vasomotor symptoms which can last for up to twelve years or more. Menopausal hormone therapy (MHT) with sexual steroids is the most effective treatment resulting in a reduction of hot flushes and an improvement of quality of life. Today, a large proportion of women is not treated adequately as demonstrated by a marked decline of MHT-prescriptions. The postmenopause is not only associated with climacteric symptoms, but also with long-term risks, such as cardiovascular events, osteoporosis, cognitive dysfunction or diabetes mellitus. Numerous studies have shown beneficial effects of MHT on many of these diseases and on mortality, provided that treatment has been initiated close to the onset of menopause. Accordingly, some investigators have postulated a possible role of MHT in primary prevention. However, concerning long-term beneficial effects of MHT in women beyond the age of 65 years, the optimal duration of MHT is still unknown. Consequently, the duration of MHT should always be planned individually after thorough consideration of potential benefits and risks in agreement with the patient. Especially with advancing age transdermal application of estrogens seems to be the best option because of less vascular risks. There is no apodictic limitation of maximal duration of MHT. J Reproduktionsmed Endokrinol 2022; 19 (1): 27–32.

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MHT: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?

„ Günstige Effekte der MHT

Kardiovaskuläres System

In Deutschland, Österreich und in der Schweiz stellen Herz-Kreislauf-Erkran- kungen bei weitem die häufigste Todes- ursache bei Frauen dar (Tab. 1) [11–13].

Als ein wesentlicher Risikofaktor gilt die Atherosklerose, deren Inzidenz bei Frau- en nach der Menopause ansteigt. Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass der frühe, nicht jedoch der späte Beginn einer Hormontherapie der Entwicklung einer Atherosklerose entgegenwirken kann [14]. In einer pro- spektiven Studie (ELITE) konnte dieser Effekt auch beim Menschen gezeigt wer- den. Hierbei wurde die Carotis-Intima- Media-Dicke (CIMT) als Surrogatpara- meter einer subklinischen Atherosklerose gemessen. Bei Frauen, die innerhalb von sechs Jahren nach der Menopause mit der Einnahme von 1 mg Estradiol (E₂) täg- lich begonnen hatten, war nach fünf An- wendungsjahren die Zunahme der CIMT geringer als bei Frauen, die ein Placebo erhalten hatten. Wurde mit der Einnah- me von E₂ erst mehr als zehn Jahre nach der Menopause begonnen, konnte dieser günstige Effekt nicht beobachtet werden [15]. Dementsprechend wurde in der WHI-Studie bei Frauen, die im Alter zwi- schen 50 und 59 Jahren mit der Einnah- me von konjugierten equinen Estrogenen (CEE) begonnen hatten, eine signifikante Reduktion verschiedener koronarer Er- eignisse um etwa 30 % festgestellt [5].

Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch eine große Meta-Analyse randomisierter prospektiver Studien, bei der es ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion der ko- ronaren Herzerkrankungen (KHK) um 30 % bei den Frauen kam, die innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause mit der MHT begonnen hatten [16].

Selbst die vaginale Hormonbehandlung kann einen protektiven Effekt haben. So zeigte eine finnische Kohortenstudie für alle untersuchten Altersgruppen (50 bis

≥ 80 Jahre) eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle um bis zu 60 % wenn 25 µg E₂ zweimal wöchent- lich vaginal über zehn Jahre oder mehr angewandt wurden [17].

Die Gesamt-Evidenz der klinischen Untersuchungen zeigt, dass Frauen ohne vorbestehende Gefäßschäden langfris- tig von dem frühen Beginn einer MHT hinsichtlich der kardiovaskulären Ge- sundheit profitieren. Wird jedoch mit der MHT erst im höheren Alter oder bei bereits bestehenden Gefäßschäden be- gonnen, so können koronare Ereignisse auftreten, bei denen die Destabilisierung und Ruptur bereits vorhandener Plaques unter dem Einfluss der Estrogene auf die Matrix-Metalloproteinasen eine Rolle zu spielen scheinen [18–22].

Die in vielen Studien nachgewiesene Reduktion der KHK und Mortalität bei Frauen, die etwa zum Zeitpunkt der Me- nopause mit der MHT begonnen hatten, lassen einen primären Präventiv-Effekt der Hormontherapie vermuten [18].

Knochen

Die Osteoporose stellt eine systemische Skeletterkrankung dar, die durch eine verringerte Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochens charakterisiert ist [23, 24]. Die damit verbundene Fragilität des Knochens begünstigt das Auftreten von Frakturen. Frauen haben ein höheres Frakturrisiko als Männer (distaler Ra- dius, Hüfte, Wirbelkörper) [24]. In der Postmenopause beträgt die Prävalenz der Osteoporose in der Altersgruppen 50–60

Jahre 15 % und bei den Frauen ≥ 70 Jah- re 45 %. Nicht vertebrale Frakturen sind überwiegend sturzbedingt, während ver- tebrale Frakturen zum Teil bei Alltags- tätigkeiten auftreten [25]. Etwa 25–30 % der Patienten versterben innerhalb des ersten Jahres nach einer Schenkelhals- fraktur [26, 27]. Die Sterberate ist damit doppelt so hoch wie die erwartete Sterbe- rate in der Bevölkerung bei gleicher Al- ters- und Geschlechtszusammensetzung [26, 28]. Untersuchungen aus Deutsch- land, Österreich und der Schweiz deuten auf eine große sozioökonomische Bedeu- tung der Osteoporose hin [24, 29–32].

Zu den Risikofaktoren der Osteoporose zählen neben dem Alter und dem weib- lichen Geschlecht auch multiple intrin- sische Stürze, Untergewicht, Diabetes mellitus Typ 2, Estrogenmangel und viele weitere Faktoren. Schon lange ist aus tierexperimentellen und klinischen Studien bekannt, dass Estrogene einen knochenprotektiven Effekt aufweisen.

Dementsprechend kommt es bei Frauen, die eine MHT erhalten, zu einem An- stieg der Knochendichte und zu einer signifikanten Abnahme der Frakturrate [10, 33, 34]. Allerdings scheint dieser günstige Effekt auf den Knochen nach Absetzen der Behandlung nur für kurze Zeit anzuhalten, sodass die MHT dauer- haft fortgesetzt werden muss, um einen langfristigen Effekt zu erzielen. Dies wäre insbesondere für Frauen mit einem ho- hen Osteoporoserisiko (zum Beispiel bei familiärer Belastung, geringem Körper- gewicht, höherem Alter) sinnvoll, sofern keine Kontraindikationen bestehen.

Der osteoprotektive Effekt der MHT hat auch in der Leitlinie des Dachverbands Osteologie Einzug gehalten. So heißt es dort: „Östrogene sind zur Prävention Tabelle 1: Anzahl und Todesursachen (Auswahl) der 2019 in Deutschland gestorbenen Frauen (nach Altersgruppen). Nach Daten des Statistischen Bundesamts [11].

Todesursachen Alter (Jahre)

50 bis < 60 60 bis < 70 70 bis < 80 80 bis < 85^# ≥ 85^## 0 bis ≥ 85^### (%)

Alle 20.279 41.288 84.161 88.671 228.796 473.635 (100 %)

Herz-Kreislauf-System^* 4256 12.190 36.085 51.612 173.148 277.668 (59 %)

Bösartige Neubildungen (BN) 10.298 19.279 29.246 19.998 23.585 110.309 (23 %)

− BN Respirationstrakt^** 4351 9944 10.833 4602 3791 34.201 (7 %)

− BN der Brustdrüse 2431 3016 4577 3271 4132 18.519 (4 %)

− BN des Dickdarms 443 980 1873 1671 2546 7692 (2 %)

Zerebrovaskuläre Krankheiten 624 1531 4813 6441 16.511 30.177 (6 %)

Anmerkungen: ^#Diese Altersgruppe umfasst lediglich 5 Jahre; ^##diese Altersgruppe umfasst mehr als 5 Jahre; ^###alle in 2019 Deutschland gestorbene Frauen; ^*Krankheiten des Kreislaufsystems, Hypertonie, Ischämische Herzkrankheiten, akuter oder rezidivierender Myokardinfarkt; ^**Bronchien und Lun- ge, Larynx und Trachea.

MHT: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?

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einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko zuge- lassen, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arz- neimitteln aufweisen“ [24].

Kohlenhydratstoffwechsel

Aktuell sind in Deutschland knapp zehn Millionen Frauen über 65 Jahre alt, in der Schweiz beziehungsweise in Österreich je etwa 900.000 [35–37]. Aufgrund der sich ändernden Altersstruktur werden sich diese Zahlen bis zum Jahr 2040 auf knapp 12 beziehungsweise je 1,2 Millionen erhö- hen. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an einem Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, stark an (Abb. 1) [38, 39].

Die Prävalenz des Diabetes mellitus, die 1960 noch bei < 1 % der Bevölkerung lag, hat seitdem stark zugenommen und wird aktuell auf insgesamt 7–10 % geschätzt.

Dabei sind vor allem alte Menschen mit einer Prävalenz bis zu 30 % betroffen [39, 40]. Sowohl unsere alternde Gesellschaft als auch die Zunahme der Diabetes-Prä- valenz werden synergistisch zu einem weiteren deutlichen Anstieg erkrankter Menschen in Deutschland beitragen.

Diabetes mellitus ist ein Risikofaktor für viele Folgeerkrankungen, wobei die vaskulären Schädigungen (zum Beispiel Atherosklerose, Nephropathie, Retino- pathie) und das erhöhte Krebsrisiko im Vordergrund stehen. Die bei Frauen mit Diabetes gegenüber Frauen ohne Diabe- tes zwei- bis dreifach erhöhte Mortalität (kardiovaskuläre Mortalität, Krebsmor- talität und allgemeine Mortalität), weist auf den dringenden Bedarf an präven- tiven Maßnahmen gegen diese Erkran- kung hin [41].

Viele Untersuchungen zeigen überein- stimmend, dass die Anwendung von Estrogenen mit einem günstigen Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel ver- bunden ist und dem Auftreten einer In- sulinresistenz entgegenwirkt. So zeigten die Ergebnisse einer Meta-Analyse eine signifikante Reduktion des HOMA-IR, des mittleren Blutdrucks und des ab- dominalen Fettgewebes bei Frauen, die eine MHT erhalten haben [42]. Dem- entsprechend ist es nicht verwunderlich, dass in der WHI-Studie bei Frauen, die ihre kombinierte MHT zuverlässig einge- nommen hatten, ein um 30 % signifikant vermindertes Diabetesrisiko festgestellt wurde [43]. Diese Ergebnisse zeigen,

dass Estrogene durch ihren günstigen Effekt auf den Glukosestoffwechsel einen Beitrag zur Diabetesprävention leisten können, insbesondere bei Frauen, die zu einer diabetischen Stoffwechsellage neigen.

Kognition

Demenzerkrankungen gehören zu den häufigsten neuropsychiatrischen Erkran- kungen im höheren Lebensalter [44]. In Deutschland leben zurzeit etwa eine Mil- lion betroffene Frauen, die meisten da- von in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre [45].

Mehr als 80 % aller Demenzfälle entfallen auf die Alzheimer Demenz (AD), vasku- läre Demenzen (VD) oder Mischformen aus beiden [46]. Zahlreiche Studien er- gaben, dass vaskuläre Risikofaktoren bei der Entstehung beider Demenzformen eine Rolle spielen, so dass sich daraus ein möglicher präventiver Ansatz ergibt.

Die altersspezifische Prävalenz steigt bei Frauen von etwa 1,5 % in der Altersgrup- pe 65–69 Jahre auf > 45 % bei den über 90-Jährigen [46, 47].

Eine kürzlich publizierte finnische Re- gisterstudie zeigte für Frauen, die jemals eine MHT erhalten hatten, eine signifi- kant geringere Sterberate aufgrund von VD (–40 %) und AD (–15 %) [48]. Hin- sichtlich der VD war bereits eine relativ kurze Hormonanwendung von ≤ 5 Jahre effektiv, während sich die Sterberate für die AD erst nach einer Behandlungsdau- er von ≥ 5 Jahren signifikant reduzierte.

Auch die letzte Auswertung der WHI- Studie über eine 18-jährige Beobach- tungszeit ergab eine signifikante Ver- minderung der Sterbefälle aufgrund

einer AD und anderer Demenzen bei Frauen, die eine MHT angewandt hatten [49]. Allerdings steigt das Risiko für das Auftreten einer Demenz an, wenn die MHT (Estrogen-Mono oder kombinierte MHT) erst im höheren Alter (z. B. ≥ 65 Jahre) begonnen wird [50, 51].

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sowohl tierexperimentelle Daten als auch klinische Studien die sog. Timing- Hypothese unterstützen. Bei frühem Beginn der MHT und längerer Einnah- medauer zeigen sich langfristig günstige kognitive Effekte und eine Reduktion der VD und AD, während sich ein später Beginn der Behandlung ungünstig aus- wirkt [18, 52–57]. Dies unterstreicht die Empfehlung für einen möglichst frühen Beginn der MHT.

„ Risiken der MHT

Venöse Thromboembolie

Mit steigendem Alter kommt es zu einem exponentiellen Anstieg der Thrombose- inzidenz (Abb. 2) [58–60]. Sie beträgt bei Frauen im Alter von 20 Jahren etwa 1/10.000 jährlich, bei 50-Jährigen 1/1000, und steigt bei Frauen > 80 Jahren auf 1/100 an. Es steht außer Frage, dass eine orale Anwendung von E₂ oder CEE das Risiko venöser Thromboembolien (VTE- Risiko) auf etwa das Doppelte des alters- abhängigen Basisrisikos erhöht. Dabei spielt neben der Art und Dosis des Estro- gens auch die Wahl des kombinierten Gestagens eine Rolle (Tab. 2) [61–66].

Viele Studien zeigen übereinstimmend, dass die transdermale Gabe von E₂ das VTE-Risiko selbst bei älteren Frauen oder

35 30 25 20 15 10 5 Diabetes mellitus Typ 2 Prävalenz (%) 0

Alter (Jahre)

Abbildung 1: Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 bei Frauen in Deutschland (2015). Mod. nach [39].

MHT: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?

bei Frauen mit erhöhtem Thrombose- risiko nicht erhöht (Tab. 2) [61]. Deshalb scheint gerade diese Applikationsform für die ältere Patientin sehr geeignet zu sein. Allerdings müssen nicht hysterek- tomierte Frauen auch bei einer transder- malen E₂-Behandlung zum Schutz des Endometriums zusätzlich zyklisch oder kontinuierlich ein Gestagen anwenden.

Hierbei ist zu beachten, dass zumindest für Norpregnanderivate (Nomegestrol- acetat beziehungsweise Promegeston) gezeigt wurde, dass sie im Gegensatz zu allen anderen Gestagenen das VTE- Risiko auch bei Kombination mit einer transdermalen E₂-Behandlung steigern (Tab. 2) [66]. Allerdings sind Norpreg- nanderivate zurzeit in Deutschland, Österreich oder in der Schweiz nicht als Monosubstanzen erhältlich und stehen daher für die Kombination mit transder- malem E₂ nicht zur Verfügung.

Schlaganfall

Die meisten Studien zeigen eine Steige- rung des Schlaganfallrisikos während der Anwendung einer MHT, wobei das absolute Risiko gering ist und nur den ischämischen, nicht aber den hämor- rhagischen Insult betrifft. Das Relative Risiko liegt bei 1,3–1,4 [67], wobei eine Cochrane- Meta-Analyse keine signi- fikante Risikosteigerung fand, wenn die MHT weniger als zehn Jahre nach der Menopause begonnen wurde [22]. Die Estrogendosis scheint hinsichtlich des Insultrisikos eine entscheidende Rolle zu spielen, so dass besonders für ältere Frauen eine niedrige Dosierung gewählt werden sollte. Darüber hinaus ergaben eine Meta-Analyse und eine dänische Kohortenstudie, dass die transdermale Applikation das Insultrisiko nicht erhöht

[68, 69]. Auch die vaginale Estrogen- behandlung (zweimal wöchentlich 25 µg E₂ vaginal) scheint keinen ungünstigen, sondern sogar einen günstigen Einfluss auf das Risiko zu haben, denn eine finni- sche Kohortenstudie zeigte selbst für die Altersgruppe ≥ 80 Jahre eine signifikante Risikoreduktion der Schlaganfallmortali- tät, wenn E₂ über bis zu zehn Jahre an- gewandt wurde [17].

Brustkrebs

Schon lange wird untersucht, ob be- ziehungsweise in welchem Ausmaß die Anwendung einer MHT das Brustkrebs- risiko beeinflusst. Ein möglicher Einfluss wäre besonders für ältere Frauen klinisch relevant, da das Alter zu den größten Ri- sikofaktoren für das Mammakarzinom zählt. Die Studien zum Einfluss der MHT ergaben widersprüchliche Ergebnisse, die im Wesentlichen von folgenden Faktoren abhängen: Menopausestatus beziehungs- weise Alter bei der Erstanwendung, Dauer der Anwendung, Wahl und Dosis der Estrogen- beziehungsweise Gesta- genkomponente, kontinuierliche versus zykli sche Anwendung, systemische ver- sus topische Behandlung, BMI, familiäres Risiko und vieles mehr. Wichtig ist auch, für die Gesamt-Risikobewertung nicht allein die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studien, sondern auch die Resultate der Beobachtungsstudien zu berücksichtigen [70].

Aufgrund der heterogenen Studien lage heißt es in der aktuell gültigen Leit- linie zur Hormonersatzherapie, die ge- meinsam von Experten aus Österreich, Deutschland und der Schweiz erstellt wurde: „Frauen, die eine HRT erwägen, sollen darüber aufgeklärt werden, dass eine HRT (EPT/ET) zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Brustkrebsrisi- kos führen kann“ [8]. Betrachtet man die gesamte Evidenz, so scheint die kombi- nierte MHT (Estrogen + Gestagen) ein etwas höheres Risiko zu bergen als die Estrogenmonotherapie, die in der WHI- Studie sogar eine signifikante Risiko- reduktion bewirkte. Eine kontinuierlich angewandte MHT scheint im Vergleich zu einer sequenziellen Behandlung un- günstiger zu sein. Allerdings ist der in den meisten Studien gefundene geringe Anstieg der Brustkrebsinzidenz nicht mit einer erhöhten Mortalität verbunden [49, 71–74]. Die letzte Auswertung der WHI-Studie mit einem Beobachtungs- zeitraum von 18 Jahren ergab, dass eine

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

< 20 20 - 29 30-39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 ≥ 80 USA

Schweden

Altersgruppen (Jahre)

Jährliche Inzidenz pro 10.000 Frauen

Abbildung 2: Jährliche Inzidenz venöser Thromboembolien bei Frauen (nach Altersgruppen). Grafik nach Daten aus den USA und Schweden [59, 60].

Tabelle 2: Einfluss verschiedener MHT- Präparate und -Kombinationen auf das Risiko venöser Thromboembolien. Mod.

nach [61, 62, 65].

Hormontherapie Odds Ratio (95-%-CI^*) Alle Menopausale Hor-

montherapien (MHT) (gesamt)

1,43 (1,38–1,48)

Orale Estrogenanwendung: Einfluss der Art und Dosis des Estrogens sowie der Kombi- nation mit einem Gestagen

Estradiol – mono (oral) 1,27 (1,16–1,39) Konjugierte equine Estro-

gene (CEE) – mono (oral) 1,49 (1,39–1,60) Estradiol ≤ 1 mg (oral) 1,22 (1,09–1,37) Estradiol > 1 mg (oral) 1,35 (1,18–1,55) CEE ≤ 0,625 mg (oral) 1,40 (1,28–1,53) CEE > 0,625 mg (oral) 1,71 (1,51–1,93) Estrogen oral,

kombiniert mit:

Norethisteron 1,82 (1,52–2,17) Norgestrel 1,98 (1,71–2,29) Medroxyprogesteron-

acetat 2,67 (2,25–3,17)

Transdermale Estradiolanwendung:

Einfluss der Dosis und der Kombination mit einem Gestagen

Estradiol – mono

(transdermal) 0,96 (0,88–1,04) Estradiol ≤ 50 μg

(transdermal) 0,94 (0,85–1,03) Estradiol > 50 μg

(transdermal) 1,05 (0,88–1,24) Estradiol transdermal,

kombiniert mit:

mikronisiertem Pro-

gesteron 0,70 (0,30–1,90) Pregnanderivaten⁺ 0,90 (0,40–2,30) Norpregnanderivaten⁺⁺ 3,90 (1,50– 10,0) Vaginale Estradiolanwendung

Estradiol (vaginal) 0,84 (0,73–0,97) Anmerkungen: ^*Konfidenzintervall; ⁺Dydro- gesteron, Chlormadinonacetat, Cyproteron- acetat, Medroxyprogesteronacetat, Medro- geston; ⁺⁺ Nomegestrolacetat, Promegeston

MHT: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?

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MHT auch in der Altersgruppe 60–79 Jahre langfristig nicht zu einem Anstieg der Gesamt-Mortalität führt [49].

Unabhängig davon, ob Frauen in der Postmenopause eine MHT anwenden oder nicht, sollten sie darüber aufgeklärt werden, dass sie ihr individuelles Brust- krebsrisiko durch Modifikation ihres Lebensstils günstig beeinflussen können.

Hierzu zählen unter anderem das Errei- chen des Normalgewichts, eine regelmä- ßige sportliche Betätigung, Nichtrauchen und die Reduktion des Alkoholgenusses [75].

„ Beginn der MHT im günsti- gen Zeitfenster („Window of Opportunity“)

In den letzten Jahren konnte in vielen Untersuchungen gezeigt werden, dass hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Profils das reproduktive Alter der Frau zu Be- ginn der MHT eine große Rolle spielt.

In der letzten WHI-Analyse wurde unter der Hormontherapie eine um 30 % sig- nifikant reduzierte Mortalität bei den Frauen beobachtet, die ihre MHT im Al- ter zwischen 50 und 59 Jahren begonnen hatten. Selbst nach 18 Jahren Nachbeob- achtung war dieser günstige Effekt bei den Frauen noch signifikant (Reduktion der Mortalität um 20 %), die zuvor eine Estrogenmonotherapie erhalten hatten.

Bei einem späteren Beginn der MHT, im Alter 60–79 Jahren, wurde dieser günsti- ge Effekt nicht beobachtet. Allerdings gab es im Vergleich zu Placebo auch keine er- höhte Sterblichkeit [4, 49]. Entscheidend ist demnach ein früher Beginn der MHT im günstigen Zeitfenster („Window of Opportunity“), das heißt, im Zeitraum innerhalb der ersten zehn Jahre nach der Menopause oder im Altersbereich von 50–59 Jahren. In der Praxis ist dies ohne- hin seit vielen Jahren üblich, weil vaso- motorische Beschwerden – die Haupt- indikation der MHT – überwiegend in der Peri- beziehungsweise frühen Post- menopause auftreten.

„ Welches Präparat ist für Frauen über 65 Jahre am Besten geeignet?

Das ideale Hormonpräparat, das für alle Frauen gleichermaßen geeignet ist, gibt es nicht. Grundsätzlich gilt, dass nicht-hysterektomierte Frauen eine kombinierte MHT erhalten sollen. Für

hysterektomierte Frauen wird eine Estro- genmonotherapie empfohlen, sofern kei- ne speziellen Indikationen für die zusätz- liche Gabe eines Gestagens besteht [8].

Für ältere Frauen sollte die transdermale Anwendung des Estrogens bevorzugt werden, da bei dieser Applikationsform kein Anstieg des VTE- oder Schlaganfall- risikos zu erwarten ist.

„ Interessenkonflikt

Keiner

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&werteabruf=Werteabruf#abreadcrumb (zuletzt gesehen 14.01.2022)

2. Bundesamt für Statistik. Lebenserwartung in der Schweiz.

https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/bevoel- kerung/geburten-todesfaelle/lebenserwartung.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

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Coronary heart disease events associated with hormone therapy in

„ Fazit

− Bis zu 80 % der Frauen sind im Klimakterium und in der Postmenopause von vasomotorischen Symptomen betroffen.

− Die Beschwerden dauern deutlich länger, als viele Frauen vermuten, nämlich teilweise bis zu zwölf Jahre, also über das 60. Lebensjahr hinaus.

− Legt man aktuelle Verschreibungsdaten zur MHT zugrunde, so erhält ein er- heblicher Teil der Patientinnen in Deutschland keine adäquate Behandlung.

− Zu den häufigsten Todesursachen der Frauen in Deutschland (2019) zählen Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems (etwa 60 %) und bösartige Neubil- dungen (knapp 25 %), in erster Linie Krebserkrankungen der Lunge bzw. der Bronchien, an denen etwa 7 % der Frauen verstarben, gefolgt von Mamma- karzinom (4 %) (Tab. 1).

− Viele Studien zeigen, dass eine MHT, sofern sie früh begonnen wird, auch in der Altersgruppe > 65 Jahre mit vielen günstigen Effekten verbunden ist (zum Beispiel kardio- und zerebrovaskuläres System, Knochen, Glukosestoffwech- sel).

− Bei langjähriger MHT empfiehlt sich eine jährliche Re-Evaluation der Indika- tionen und der möglicherweise neu aufgetretenen Kontraindikationen.

− Frauen > 65 Jahre sollten bevorzugt eine transdermale MHT erhalten, die mit keiner, beziehungsweise nur einer sehr geringen Zunahme des VTE- und Schlaganfallrisikos verbunden ist.

− Ob, beziehungsweise wann eine MHT abgesetzt wird, sollte gemeinsam mit der Patientin unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Profils und den Wünschen der Patientin entschieden werden. Eine apodiktische Be- grenzung der Therapiedauer ist nicht sinnvoll.

MHT: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?

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